U vrijeme bizantskog cara Justinijana izgrađeno je nekoliko utvrđenih gradova na tom poručju. Blagaj se spominje u Konstantin Porfirogenetovom djelu De administrando imperio (O upravljanju imperijom) kao "Bona", dio Zahumlja. Kroz Blagaj je prolazio put iz Dubrovnika i Drijeva, pa se račvao prema unutrašnjosti Bosne i prema drinskim rezidencijama Kosača.Za vrijeme Stefana Nemanje Zahumlje je bilo pod dominacijom Raške države, i krajem 12. stoljeća župan Jurko je podigao crkvu svetog Kuzme i Damjana. Blagaj se nalazio u okviru župe Bišće i činio je centar Humske zemlje. Do 14. st. područje je pod raškom, a od tada pod bosanskom vlašću. U Bišću (Podgradina) i Blagaju su rezidencijalna mjesta bosanskih vladara koja oni povremeno posjećuju. U 15. st. u istoj funkciji su u rukama vojvode Sandalja Hranića i njegovog sinovca hercega Stjepana Vukčića iz roda Kosače sve do dolaska Osmanlija 1466. U historijskim izvorima Blagaj je prvi put spomenut 1423. U podnožju tvrđave jača naselje sa jakom privrednom djelatnošću, stambenom i obrazovnom infrastrukturom orijentalnog tipa (džamija, dva kamena mosta na Buni i tekija). U blizini Blagaja je izvor rijeke Bune koji predstavlja najveći kraški izvor u Evropi. Pored izvora Bune nalazi se čuvena sufijska tekija. Za vrijeme Osmanlija Blagaj je bio sjedište Blagajskog vilajeta, potom kadiluka i podijeljen je na nekoliko mahala, među kojih su Carska, Hasanagina, Bunska i Galičići